НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами. Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах. Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Вещества, снижающие эффект варфарина :
Сердечно-сосудистые лекарственные средства : холестерамин- снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию; бозентан-индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени
Желудочно-кишечные лекарственные средства: апрепитант-индукция преобразования варфарина в CYP2C9, месалазин-возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина, сукральфат-вероятность уменьшения абсорбции варфарина
Дерматологические препараты: гризеофульфин-снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов, ретиноиды-возможность снижения активности варфарина.
Противоинфекционные средства: диклоксациллин-усиление метаболизма варфарина, рифампицин-усиление метаболизма варфарина, необходимо избегать совместного применения данных препаратов, противовирусные средства (невирапин, ритонавир)-усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9, нафциллин-снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Средства от мышечных, суставных и костных болей: феназон-индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме, может потребоваться увеличение дозировки варфарина; рофекоксиб-механизм взаимодействия неизвестен.
Средства, воздействующие на центральную нервную систему: барбитураты (например, фенобарбитал)-усиление метаболизма варфарина; противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроева кислота, примидон)-усиление метаболизма варфарина; антидепрессанты (тразодон, миансерин)-в четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен; глутетимид- снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма; хлордиазепоксид-снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Цитостатики: аминоглютетимид-усиление метаболизма варфарина; азатиоприн-снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина; меркаптопурин-снижение антикоагулянтного эффекта варфарина; митотан-возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Иммунодепрессанты: циклоспорин-варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
Гиполипидемические средства: колестирамин-может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.
Диуретики: спиронолактон, хлорталидон-приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
Средства народной медицины: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)-усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R- варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм Sварфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить 11 прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин; женьшень (Panax ginseng)-вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Продукты питания, ослабляющие действие варфарина : продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.
Витамины: витамин С-снижение антикоагулянтного эффекта варфарина; витамин К-варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.
Вещества, усиливающие эффект варфарина
Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения: абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин-дополнительное воздействие на систему свертывания крови.
Препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ: циметидин-выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина; глибенкламид-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина; омепразол-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему: амиодарон-снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона; этакриновая кислота-может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей; гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат)-конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9 и 3A4; пропафенон- снижение метаболизма варфарина; хинидин-снижение синтеза факторов свертывания крови; диазоксид-может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей; дигоксин-усиление антикоагулянтного эффекта; пропранолол-усиление антикоагулянтного эффекта; тиклопидин-увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО; дипиридамол-повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).
Дерматологические средства: миконазол (в том числе в форме геля для полости рта)-снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450.
Мочеполовая система и половые гормоны: стероидные гормоны — анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.
Гормоны для системного применения: средства, действующие на щитовидную железу-усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания; глюкагон-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противоподагрические средства: аллопуринол-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина; сульфинпиразон-усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками
Противоинфекционные средства: пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин)-возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул; тетрациклины-возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина; сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол)-возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина; хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота)-снижение метаболизма варфарина; макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин)-снижение метаболизма варфарина; противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол)-снижение метаболизма варфарина; хлорамфеникол-снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450; цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим)-усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов; сульфаметоксазол- триметоприм-снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками.
Антигельминтные средства: левамизол-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина
Противокашлевые средства центрального действия: кодеин-комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.
Средства от мышечных, суставных и костных болей: ацетилсалициловая кислота-вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина; НПВС — азапропазон, индометацин, оксифен- бутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2)-конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 2C9; лефлуномид-ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9; парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1 - 2 недель постоянного приема)-ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день); фенилбутазон-снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать; наркотические анальгетики (декстропропоксифен)-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты, воздействующие на центральную нервную систему: противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин)-вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина; трамадол-конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4; антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)-ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер Sварфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина; хлоралгидрат-механизм взаимодействия неизвестен.
Цитостатики: фторурацил-снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, метаболизирующих варфарин; капецитабин-снижение изоферментов CYP2C9; иматиниб-конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного 16 CYP2C9 и CYP2D6; ифосфамид-подавление CYP3A4; тамоксифен-тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма; метотрексат-усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени; тегафур-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина; трастузумаб-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина; флутамид-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина; циклофосфамид-Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.
Цитотоксические препараты: этопозид-возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Иммуномодуляторы: альфа- и бета-интерферон-увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина.
Препараты для лечения зависимости: дисульфирам-снижение метаболизма варфарина.
Диуретики: метолазон-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина; тиениловая кислота-усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты для лечения бронхиальной астмы: зафирлукаст-повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.
Сахаропонижающие средства: троглитазон-снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.
Вакцины-противогриппозная вакцина-возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противомалярийные средства: прогуанил-возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.
Продукты питания: клюква-клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9, тонизирующие напитки, содержащие хинин-употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza)-потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.
Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему-дизопирамид-может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина
Биологически активные добавки: коэнзим-Q10-коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К.
Прочие вещества: алкоголь (этанол)-ингибирование или индукция метаболизма варфарина.
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины. В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.